氫氣吸入改善大腸癌：臨床研究新進展

日本玉名市健康醫學中心的赤誠博士有關氫氣吸入改善大腸癌的研究論文，近期已在《ONCOLOGY REPORTS》上發表。這可是氫氣改善癌癥領域的首個臨床研究論文，意義非凡！我之前對這篇文章介紹過兩次，但由于對內容理解不夠深入，講解得不夠全面。這次在研究生的協助下，我對文章有了更透徹的理解。同時，徐克成院長在其關于氫氣控癌機理的文章中，也對該研究進行了詳細介紹，這也讓我受益匪淺。現在，我想進一步補充研究中的細節和方法，希望能幫助非專業人士更好地了解這項研究。

免疫系統與癌癥的關聯

免疫系統的狀態對癌癥患者選擇治療策略以及預后有著至關重要的影響。通過外周血測定某些免疫指標，是一種簡便且無創的檢測方式。CD8（群集分化 8）作為 T 細胞受體（TCR）的跨膜糖蛋白，起著協同受體的作用。它主要表達在細胞毒性 T 細胞表面，不過在自然殺傷細胞、皮層胸腺細胞和樹突狀細胞中也能被發現。在這項研究中，主要聚焦于細胞毒性 T 細胞。由于腫瘤抗原持續刺激，癌癥患者血液中的細胞毒性 T 細胞會出現耗竭現象，導致細胞分裂、細胞因子產生以及免疫活性等功能下降，甚至完全停止。
T 細胞耗竭，指的是在慢性感染和癌癥患者體內，T 細胞功能逐漸喪失的情況。長期暴露在持續的抗原和炎癥環境中，T 細胞會逐漸失去效應功能，記憶 T 細胞的特征也會隨之缺失。不過，這種耗竭并非完全不可逆，至少部分情況可以通過阻斷 PD - 1 等抑制性通路來實現逆轉。正常情況下，免疫系統會對外來抗原產生反應，促使淋巴結或脾臟中具有抗原特異性的細胞毒殺性 T 細胞（CD8+ T 細胞）增生。而細胞程序性死亡受體 - 1（PD - 1）與細胞程序性死亡 - 配體 1（PD - L1）結合后，會傳導抑制性信號，降低淋巴結中 CD8+T 細胞的增生。
程序性細胞死亡蛋白 1（PD1）的表達，是 T 細胞耗竭的一個標志性特征。在癌癥患者的外周血以及腫瘤浸潤淋巴細胞中，PD1 陽性 CD8+T 細胞普遍存在。并且，這種細胞數量的增加與多種癌癥（如乳腺癌、胰腺癌和胃癌等）患者的不良預后相關。最近有研究報道，腫瘤組織浸潤和循環血液中的耗竭 T 細胞存在代謝缺陷，主要表現為線粒體功能缺陷、數量減少，以及過氧化物酶體增殖物活化受體 γ 協同刺激因子 1α（PGC1α）活性逐漸下降。

氫氣的獨特作用

氫氣是一種雙原子氣體分子，具有選擇性抗氧化作用，能夠中和羥基自由基，同時又不影響具有功能活性的氧。大量研究表明，氫氣對腦、脊髓、心臟、小腸、視網膜、腎臟等組織的氧化和缺血再灌注損傷都有緩解效果。它能改善多種與氧化應激相關的疾病，像創傷、神經退行性疾病、炎癥性疾病、器官移植損傷、代謝綜合癥、糖尿病、膿毒癥、燒傷、化療藥物副作用、放射損傷、心臟衰竭和子癇等。還有研究暗示，氫氣不僅能改善疾病，或許還能預防癌癥等疾病的發生。有報道指出，氫氣能夠激活 PGC1α，而 PGC1α 是線粒體發生、呼吸、溫度調節、糖異生等過程的重要調節因子，恰好耗竭的 CD8+T 細胞存在線粒體功能障礙。基于此，本研究對 55 位大腸癌患者循環血中 CD8+T 細胞的 PD1 表達情況，以及其與無進展生存和總生存率的相關性展開了分析，同時觀察了氫氣吸入對 CD8+T 細胞的 PD1 表達及患者預后的影響。這里的 OS 指總生存，即從隨機化開始到因任何原因死亡的時間；PFS 是無進展生存期，是從隨機化開始到腫瘤在任何方面出現進展或因任何原因死亡之間的時間。PFS 和 OS 都是判斷癌癥預后的關鍵指標。研究發現，氫氣改善對 CD8+T 細胞比例的影響，能夠獨立預測 PFS 和 OS。

研究具體方法

1. 受試者情況：55 例受試者均依據 TNM 標準，被診斷為 IV 期大腸癌患者，他們在 2014 年 7 月至 2017 年 7 月期間，于玉名市健康醫學中心完成注冊。其中男性 21 名，女性 34 名，年齡在 28 - 96 歲之間。這些患者均采用 Xelox 化療方案（也叫 CapeOx），這是結直腸癌術后常用的輔助化療方案，也是晚期結直腸癌轉化及維持治療的常用方案。具體為卡培他濱 1200 - 1800mg 口服，連續 14 天，休息 7 天；奧沙利鉑 85 mg/m² + 貝伐單抗 7.5mg/m²，三周一次。三周為一個療程，持續治療，直到影像學檢查顯示腫瘤不再發展。
1. 氫氣吸入方式：患者在家中使用 Hycellvator ET 100（Helix Japan, Co., Ltd.,Tokyo, Japan）進行氫氣吸入。該設備每分鐘供氣量為 1.67 升，其中氫氣濃度 68%，氧氣濃度 32%。患者每天通過面罩或鼻管吸入氫氣 3 小時，持續 3 個月。在吸氫治療前和 3 個月后，分別采集 10 毫升靜脈血，運用流式細胞技術對 CD8 + 細胞亞類進行分析。

研究關鍵發現

1. 外周血 CD8+PD - 1 陽性細胞與癌癥預后的關系：正常情況下，CD8 + 細胞能夠表達 PD - 1，但隨著細胞分裂，這種蛋白的表達會逐漸減少，所以正常外周血中的 CD8 + 細胞通常不表達 PD - 1。然而，癌癥患者的這種丟失過程會延遲，導致較高比例的 PD - 1 陽性 CD8 + 細胞，這與癌癥患者預后不良密切相關。
1. 氫氣吸入對細胞比例的影響：本研究依據不同的細胞表面標志，對血液中的 CD8+T 細胞進行了分類和分期分析，分為早、中、晚和末期的 PD - 1 - 或 PD - 1+。研究的主要終點是無進展生存期和總生存率。通過對 18 種臨床病理因子和主要終點進行相關分析，發現有 6 種臨床病理因子與中末期 PD - 1+CD8+T 細胞以及不良預后緊密相關。研究結果顯示，氫氣吸入治療能夠降低 PD - 1+CD8+T 細胞的比例，從而改善預后。此前有報道稱，氫氣能夠通過激活 PGC1α 增強線粒體活動，這或許就是氫氣挽救耗竭 CD8+T 細胞的原因。在本研究中，發現氫氣吸入能夠減少 IV 期癌癥患者 PD - 1+CD8+T 細胞的比例，同時增加 PD - 1 - CD8+T 細胞的比例。值得注意的是，氫氣吸入能全面降低 PD - 1+CD8+T 細胞比例，其中早期亞型細胞減少的患者有 27 名（49.1%），中期亞型細胞減少 28 名（50.9%），晚期亞型細胞減少 35 名（63.6%），末期亞型細胞減少 32 名（58.2%）。氫氣吸入同樣能全面提高 PD - 1 - CD8+T 細胞比例，其中早期亞型細胞增加的患者有 32 名（58.2%），中期亞型細胞增加 27 名（49.1%），晚期亞型細胞增加 39 名（70.9 %），末期亞型細胞增加 31 名（56.4%）。
1. 細胞比例與預后指標的關聯：單變量分析表明，氫氣治療前后中期 PD1+CD8+T 細胞比值，與無進展生存期和總生產率顯著相關。類似的相關性在中期 PD1CD8+T 細胞比例中也有體現。相反，早期 PD1CD8+T 細胞預示著更差的總生產率，而晚期 PD1CD8+T 細胞則能提高總生產率。多變量分析顯示，晚期 PD1+CD8+T 細胞是預測無進展生存期和總生產率不良的獨立因素。基于這些結果，將所有患者按照晚期 PD1+CD8+T 細胞的高比例和低比例進行分層，以無進展生存期 0.87% 和總生產率 0.77% 作為預后指標。結果發現，晚期 PD1+CD8+T 細胞高低比例兩組患者在臨床病理因子方面并無明顯差異，但在無進展生存期和總生存率上卻存在巨大差異，低比例組無進展生存期更長，總生存率更高。高比例組總生產率為 15 個月，而低比例組則延長至 46 個月。

研究結論與意義

研究結果表明，CD8+PD - 1 陽性 T 細胞是癌癥患者不良預后的獨立相關因素。經過氫氣治療后，55 例晚期結直腸癌患者體內這種細胞的比例下降，患者預后明顯改善，尤其是無進展生存時間顯著延長。從這項研究來看，我們可以理解為氫氣對提升患者自身抗癌免疫功能具有積極作用，也可以認為氫氣吸入有助于避免化療導致的免疫功能下降。最為重要的是，氫氣對于癌癥晚期患者，特別是正在接受化療的患者，能夠提高他們的自身免疫抗癌能力，提升生活質量，延長生存時間。這一研究為癌癥治療領域帶來了新的希望和思路，或許在未來，氫氣療法能夠成為癌癥綜合治療的重要組成部分，為更多患者帶來福音。